Дефицит иммуноглобулинов G
Дефицит субклассов (ДС) IgG - группа распространенных в популяции иммунодефицитных болезней, связанных со снижением сывороточной концентрации одного или нескольких разновидностей иммуноглобулинов класса G. Хотя частота этих нарушений в мире точно не известна, ДС IgG считается одной из самых распространенных иммунных дисфункций. Дефицит одного из субклассов IgG имеет место по крайней мере у 25% детей, перенесших менее 7 инфекционных эпизодов за 1 год. Однако частота инфекционных эпизодов является недостаточным по валидности критерием ДС IgG, поскольку значимы также сложные, атипичные и пролонгированные инфекции, а и формирование неопластических, аутоиммунных и аллергических осложнений.
Выделяют 4 субкласса IgG, которые обозначают арабскими цифрами в порядке убывания их присутствия в сыворотке крови (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). Субклассы отличаются структурой константных участков, специфичностью к антигенам и функциональной активностью. Симптоматика дефицита различных субклассов IgG несколько отличается в соответствии с их функциональным назначением. Если говорить о последовательности синтеза различных субклассов IgG при иммунном ответе, то, согласно последней модели, при поступлении антигена сначала производятся низкоафинные IgE и IgG3, которые являются составляющими немедленного иммунного ответа, затем - высокоаффинные IgG1 и IgG2, обеспечивающие клиренс среды от антигена, и наконец - IgG4, которые наращивают специфичность ответа и реализуют блокирующий эффект по провоспалительной активности других иммуноглобулинов.
Этиология.
Хорошо известные семейные случаи ДС IgG указывают на генетическую основу этих расстройств. Было изучено содержание субклассов IgG у матерей иммуноскомпрометированных младенцев со стрептококковой септицемией. У 13 из 19 матерей отмечался аналогичный иммунодефицит: 10 из них имели низкую концентрацию IgG2, 9 - IgG1, а 4 - IgG3. Отмечалась достоверная разница с контрольной группой здоровых лиц.
Эти косвенные данные побудили к проведению углубленных генетических исследований при изолированном ДС, благодаря которым установили, что гомозиготные делеции генов константных участков иммуноглобулинов 14-й хромосомы являются классической причиной развития этого иммунодефицита у людей. Известные транслокации генов субклассов IgG тесно связаны с непластическими осложнениями. В частности, алотип G3 (g) является причиной изолированного дефицита IgG3 у людей, причем он часто сочетается с алотипом G2 (n), что обусловливает комбинирование со скрытым дефицитом IgG2. В связи с этим не было выявлено делеций в структурных генах константного участка тяжелых цепей иммуноглобулинов при семейных формах ДС IgG, что указывало на другую генетическую природу болезни.
Классификация.
При изолированном ДС IgG отмечается снижение концентрации в сыворотке крови одной из разновидностей этого иммуноглобулина. Иногда случаются комбинированные нарушения субклассов IgG, в основном - дуальные. Частой комбинацией является дефицит IgG2 и IgG4, хотя возможны самые разнообразные сочетания. Известны также объединенные гуморальные аномалии, при которых дефицит одного или нескольких субклассов IgG ассоциирован с низкой концентрацией иных классов иммуноглобулинов, в основном IgА, хотя есть сообщения о связи с дефицитом IgМ, IgЕ или IgD.
При широких нарушениях обычно говорят о дисиммуноглобулинемии. При одновременном дефиците IgG, IgА, IgЕ и IgD диагностируют гипоиммуноглобулинемию, а при падении сывороточного содержания всех классов иммуноглобулинов - пангипоиммуноглобулинемию. Иногда ДС IgG сопровождается компенсаторной гипериммуноглобулинемией, что может уменьшать проявления инфекционного синдрома, однако ассоциируется с высоким риском аутоиммунных и аллергических обострений.
По тяжести можно различать тотальные и парциальные ДС IgG, однако надежных критериев их четкого разграничения не предложено. Возможно устойчивое и преходящее снижение концентрации в сыворотке крови субклассов IgG при первичных иммунодефицитах. В этих клинических ситуациях описано развитие тяжелых симптомов. Так, был описан рецидивирующий пневмококковый менингит, гепатит и гнойный артрит у ребенка с преходящим комбинированным дефицитом IgG2 и IgG4.
Иммунодефицит может быть первичным (генетически детерминированным) и вторичным (приобретенным). Исключением являются случаи транслокаций генов иммуноглобулинов, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, например, в случае лимфомы Беркитта, при которых формируется генетически предопределенный приобретенный ДС IgG. Вторичный дефицит может быть фактором иной болезни. Так, дефицит тотального IgG встречается при миотонической дистрофии, дефицит IgG2 - при серповидно-клеточной анемии, а дефицит IgG4 - при синдроме Ротмунда-Томсона. Различные варианты ДС могут отмечаться при синдроме Кабуки и гемохроматозе, обусловленном гомозиготной мутацией HFE C282Y. Кроме того, ДС может быть компонентом другого иммунодефицита с широким фенотипом, например синдрома Луи-Барр или дефицита молекулы CD19.
Однако возможны случайные комбинации независимых иммунных дисфункций, особенно если те часто встречаются в популяции. В частности, известен некротический миозит и септический шок, вызванный H. influenzae типа f, у пациента с дефицитом IgG3 и маннозосвязывающего протеина.
Иногда к вторичному иммунодефициту приводят антиконвульсанты. Так, карбамазепин может вызвать вторичный дефицит IgG1 и IgG2, фенитоин - IgG2 и IgG4, а зонизамид - дефицит IgG2 и IgA. Кроме того, противовоспалительный препарат сульфасалазин может вызывать совмещенный дефицит IgG2 и IgA. Дефицит IgG2 все время развивается вследствие спленэктомии, однако известно парадоксальное исчезновение предшествующего дефицита IgG2 после удаления селезенки по поводу портальной гипертензии и гиперспленизма. Спленэктомия может способствовать декомпенсации скрытого ДС.
Вторичный ДС IgG развивается при хроническом лимфолейкозе, определяя развитие бактериальных осложнений при этом новообразовании, однако следует учитывать и обратную связь - развитие лимфопролиферативных опухолей у пациентов с первичным ДС IgG.
Иногда изолированный ДС IgG может сопровождаться скрытым дефицитом специфических антител разных классов.