Медикаменты и почки
Токсичное влияние медикаментов на почки - это способность химических веществ, содержащихся в лекарствах, немеханическим способом вызывать системно-функциональные повреждения почек.
Токсичное влияние бывает следствием прямого воздействия химвеществ или их производных на почки или опосредованного воздействия - посредством влияния на гемодинамику, кислотно-основное состояние, массивное формирование продуктов гибели клеточных компонентов (гемолиз, рабдомиолиз), которые блокируют канальцевый аппарат почек.
Среди лекарственных средств (ЛС) самый токсичный для почек (нефротоксический) потенциал имеют аминогликозидные антибиотики, амфотерицин, циклоспорин, рентгеноконтрастные средства, галогенированные ингаляционные анестетики, ингибиторы АПФ (ИАПФ), парацетамол и другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), противоопухолевые и противовирусные ЛС.
Исходя из понимания того, что нормальная функция почек требует
а) адекватного кровотока через почки;
б) наличия функционирующих клубочков и канальцев;
в) беспрепятственного вывода образованной мочи, можно выделить три типа острых поражений почек - преренальная, ренальная и постренальная.
Преренальные повреждения почечной функции формируются из-за уменьшения доставки крови к почкам из-за падения АД, уменьшения объема экстрацеллюлярной жидкости, СН и тому подобное. Они чаще носят функциональный характер и потенциально являются обратимыми, хотя могут быть также следствием структурных изменений в сосудах (например, стеноза почечной артерии).
Ренальные нарушения функции почек возникают в результате повреждения структуры самих почек (клубочков, канальцев, интерстиция, небольших кровеносных сосудов). Причинами их являются острый гломерулонефрит, острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит или васкулит мелких сосудов и т.д.
Постренальные повреждения функции почек обусловлены затруднением нормального оттока образованной мочи и возникают при массивной кристаллурии, сужении мочеточников, гипертрофии простаты и других патологических состояниях.
По течению различают острые и хронические поражения почек. Последние развиваются вследствие длительного поступления нефротоксических агентов. Чаще всего их связывают со злоупотреблением НПВС (фенацетином, парацетамолом), кокаином, героином, длительной терапией препаратами лития, иммунодепрессантами (циклоспорином, сиролимус), противовирусными ЛС (цидофовиром, ацикловиром, индинавиром) и т.д.
Хроническая нефротоксичность в основном имеет дозозависимый характер, а степень повреждения почек определяется дозой и продолжительностью приема нефротоксического агента. Острые поражения почек могут быть следствием не только дозозависимой цитотоксичности, но и иммунотоксической реакции, без четкой связи с дозой ЛС.
Морфологические изменения в почках при хронических поражениях вследствие действия анальгетиков характеризуются развитием очаговых ишемических, некротических и фиброзных изменений, атрофией канальцевого аппарата почек. Сиролимус вызывает в почках фиброзные перемены, развивающиеся на фоне облитерирующей артериолопатии и коллапса почечных канальцев.
Под влиянием медпрепаратов лития формируются интерстициальный фиброз и нефрогенный несахарный диабет, появление в пробковом и мозговом слоях почек тубулярных кист, участков гломерулосклероза и тубулоинтерстициальных повреждений. Эти изменения носят необратимый характер и приводят к формированию ХПН, а в случае действия анальгетиков - и к злокачественным новообразованиям почек и мочевых путей.
Хроническое поражение почек сопровождается стерильной пиурией, умеренной протеинурией, а у пациентов с папиллярным некрозом может наблюдаться гематурия. Выявляются нарушения азотовыделительной и концентрационной функции почек, у части больных развивается почечная артериальная гипертензия.
Преренальная нарушения.
Преренальная ОПН (преренальная азотемия) является следствием существенного уменьшения кровотока через почки. Поэтому патологические состояния или ЛС, которые способны уменьшать абсолютный или относительный объем циркулирующей крови (ОЦК) и / или снижать артериальное давление, могут вызвать ослабление фильтрационной функции почек и повышение концентрации мочевины и креатинина в крови. Такие нарушения вызывают диуретики, высокоосмолярные рентгеноконтрастные средства, циклоспорин и такролимус, НПВС, интерлейкин-2, ИАПФ.
Преренальная недостаточность почек чаще всего возникает у пациентов со сниженным почечным кровотоком вследствие стеноза почечных артерий или уменьшения эффективного ОЦК при циррозе печени, нефротическом синдроме или СН. Поскольку функциональная способность почек остается сохранной, а ухудшается только их кровоснабжение, то почка реагирует на снижение перфузии более интенсивной реабсорбции воды и ионов натрия в канальцах, что приводит к задержке воды и росту ОЦК. Такой тип нарушений сопровождается уменьшением объема выделенной мочи и снижением элиминации натрия с мочой (фракционная экскреция натрия менее 1%) при высоком осмотическом давлении мочи (более 450 мОсм / кг).
Более значительное повышение уровня мочевины по сравнению с креатинином обусловлено не только снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), но и усилением канальцевой реабсорбции мочевины, которая сопряжена с реабсорбцией натрия (в отличие от креатинина).
К типичным ЛС, способным вызвать преренальное повреждение функции почек, относятся НПВС, блокирующие синтез простагландинов (PG) из арахидоновой кислоты, подавляя активность циклооксигеназы (ЦОГ). Главными острыми эффектами НПВС, связанными с торможением продукции PG в почках, является снижение СКФ и нарушение водно-минерального баланса. Эти эффекты селективных и неселективных НПВС неоднократно были подтверждены как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях.
У добровольцев, которых ограничивали в потреблении соли, введение селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба вызывало статистически значимое снижение почечного кровотока и СКФ уже с 1-го дня, а введение напроксена - с 7-го дня. Считается, что лица, которые потребляют соль в ограниченном количестве, так же как и пациенты с хроническими заболеваниями почек и СН, имеют повышенный риск возникновения нефротоксических эффектов НПВП – у них регистрируются случаи ОПН и гиперкалиемии. В ряде случаев такие больные нуждаются в проведении гемодиализа.
Гемодинамическая почечная недостаточность может возникать при применении ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Эти ЛС снижают системное артериальное давление, за счет чего уменьшается перфузия почек кровью, а значит и их фильтрационная способность. На практике эти побочные эффекты реализуются в условиях уже скомпрометированного системного и почечного кровообращения у пациентов с выраженным стенозом почечной артерии, снижением ОЦК (при рвоте, поносе, приеме мочегонных ЛС, циррозе печени, декомпенсированной СН, нефрозе) и тяжелым нефросклерозом (из-за потери эфферентных артериол и констрикции).
Преренальная гемодинамическая почечная недостаточность (ПН) может возникать и при сочетании диуретиков разных классов (например, петлевых и осмолярных или калийсберегающих) или при их комбинировании с ИАПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II. Опять же провоцирующим фактором для таких нарушений функции почек является потеря большого количества жидкости (при рвоте, поносах, дегидратационная терапии маннитолом), нарушения функционального состояния сердца, цирроз печени или нефроз. Преренальные гемодинамические нарушения являются потенциально обратимыми, и в большинстве случаев для их коррекции достаточно прекращения приема ЛС, которые их вызывают, однако вовремя нераспознанная преренальная ПН может привести к тяжелому повреждению тубулярного аппарата почек и даже к тубулярному некрозу.
Почечные нарушения.
Частым вариантом острой нефротоксичности является прямое токсическое действие ксенобиотиков на сосуды, канальцы и клубочки почек и / или вызванный токсикантами интерстициальный воспалительный процесс.
Васкулярные нарушения. Они проявляются тромботической микроангиопатией (ТМА) и окклюзией сосудов почек частицами холестериновых бляшек. ТМА возникает вследствие повреждения ксенобиотиками сосудистого эндотелия с последующим инициированием агрегации тромбоцитов и тромбозом сосудистого русла почек - преимущественно афферентных артериол и гломерулярных капилляров. Клинически ТМА проявляется лихорадкой, гемолитической анемией, тромбоцитопенией и тяжелой ОПН. Изменения показателей мочи характеризуются микрогематурией, умеренной протеинурией, появлением гиалиновых и зернистых цилиндров. Такое повреждение способны вызвать иммунодепрессанты, антиагреганты и другие ЛС. В случае применения циклоспорина, такролимуса, Муромонаб-CD3 и митомицина С развитие ТМА, скорее всего, является следствием дозозависимой цитотоксичности, тогда как в случае применения хинина, клопидогреля или тиклопидина - следствием иммунотоксической реакции, а интерферону, очевидно, присущи оба указанных механизма.
Холестериновые эмболы. Антикоагулянты (варфарин и гепарин) и тромболитики (стрептокиназа и тканевой активатор плазминогена) могут вызвать разрушение холестериновых бляшек, а образованные эмболы - окклюзии небольших артерий почек (дуговых, междольковых, терминальных артериол, гломерулярных капилляров). Это приводит к ишемии и некротизации тканей почек с развитием воспалительной реакции в интерстициальной ткани и нарушением функционального состояния почек.